艾帕洛利单抗是一种与PD-1结合的高选择性人源化单克隆抗体。研究结果显示，艾帕洛利单抗单药治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤具有良好的疗效，独立影像评估委员会（IRRC）评估的全人群客观缓解率（ORR）为45.8%（95%CI， 36.7-55.2），超过预设主要研究终点。
一、研究背景
DNA错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）是实体瘤的独特表型[1]。DNA复制过程中，微卫星序列最易发生错配，需要进行错配修复，dMMR可导致移码突变，引起微卫星不稳定（MSI）。dMMR/MSI-H实体瘤对免疫检查点抑制剂治疗反应良好，程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂治疗dMMR/MSI-H实体瘤具有较高的客观缓解率（ORR），并且缓解持续时间长[2-3]。
艾帕洛利单抗治疗晚期实体瘤的I期研究表现出良好的安全性和抗肿瘤活性，在接受艾帕洛利单抗0.3-3 mg/kg Q3W的所有患者中，ORR达到20%[4]。本关键研究旨在评估艾帕洛利单抗单药治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤的疗效和安全性。
二、研究设计和方法
本研究为单臂、II期关键临床研究，纳入不可切除或转移性经组织病理学或细胞学确认的dMMR/MSI-H实体瘤患者，接受艾帕洛利单抗单药治疗，给药方案为200mg固定剂量（如果受试者体重＜40kg，给药剂量为3mg/kg），静脉滴注，每3周给药1次。患者接受艾帕洛利单抗治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、开始新的抗肿瘤治疗、死亡、撤回知情同意等原因，最长治疗时间不超过2年。治疗结束后，对患者进行生存随访。研究的主要终点为IRRC根据实体肿瘤疗效评价标准（1.1版）评估的ORR。研究设计如下图所示。
三、研究结果
从2020年6月至2023年1月，研究共纳入120例dMMR/MSI-H实体瘤患者，其中结直肠癌患者80例（66.7%），胃癌患者18例（15.0%），其它实体瘤患者22例（18.3%）；97.5%的患者在入组时疾病分期为IV期，中位治疗线数为2.0（范围，0–6）。
在疗效方面，截至2023年7月20日，中位随访时间为13.6个月，有11例患者达到完全缓解（CR），44例患者达到部分缓解（PR），ORR为45.8%（95% CI: 36.7%–55.2%），疾病控制率（DCR）为77.5%（95% CI: 69.0%–84.6%）。在结直肠癌患者中，ORR和DCR分别为42.5%（95% CI: 31.5%–54.1%）和77.5%（95% CI: 31.5%–54.1%）。中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，6个月和12个月DoR率分别为100%和97.4%；中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）未达到。缓解患者的靶病灶最佳变化情况如下图所示。
四、小结
艾帕洛利单抗单药治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤具有良好的疗效和安全性。齐鲁制药艾帕洛利单抗上市申请已于今年9月获得CDE受理。
参考文献：
1. Bhamidipati D, Subbiah V. Tumor-agnostic drug development in dMMR/MSI-H solid tumors. Trends Cancer. 2023;9(10):828-839.
2. Le DT, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-20.
3. Li J, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors. J Hematol Oncol. 2021;14(1):95.
4. Huang Z, et al. A first-in-human, open-label, dose-escalation and dose-expansion phase I study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics/pharmacodynamics, and antitumor activity of QL1604, a humanized anti-PD-1 mAb, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Front Immunol. 2023;14:1258573.
