今年9月，FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）审评会议投票表态，建议缩小PD-1药物在胃癌和食道癌适应症的范围。虽然ODAC的建议不具有法律效力，但FDA通常会考虑采纳其建议，此消息在医药界掀起了广泛讨论。
近日，在第八届研发客临床年会暨ChinaTrials16上，这一议题再次成为焦点。圣方医药研发董事长兼首席科学官陈杰博士，与来自学术、医药及监管领域的专家共聚一堂，围绕“FDA ODAC会议与临床试验设计新趋势”的主题，从监管者、申办方等多角度深入剖析了ODAC会议结果及其潜在影响。
有专家认为在ODAC前FDA已从各角度经过充分讨论，这次会议结果将会改变一些适应症标签，有可能影响临床实践。陈杰博士认为，这次FDA ODAC是针对单臂临床试验快速获批的、抗泛肿瘤药物（tumor-agnostic），主要是基于分子变异（molecular aberrations）的靶向治疗，如缺乏非匹配修复（deficient mismatch repair, dMMR）和/或高微卫星不稳定性（high microsatellite instability, MSI-H）等。但肿瘤的病理生理学和抗肿瘤药物的作用机理非常复杂，分子水平的变异虽然可以作为预测型生物标志物（predictive biomarker），药物的疗效往往受到多种生物标志物的影响。
他表示，此次FDA ODAC显示，一些原来针对dMMR和/或MSI-H肿瘤的药物在没有基因突变或者突变比例非常低的患者中无效。如PD-1/PD-L1靶向药物可瑞达（Keytruda）和欧狄沃（Opdivo）原来的适用症包括具有dMMR和/或MSI-H的泛肿瘤患者（无论肿瘤器官或部位），但最新的证据表明，此类药物对PD-1/PD-L1表达>1%的患者有效、而对PD-1/PD-L1表达<1%的患者无效。此例表明靶向药物的疗效有时受多于一个生物标志物的影响。
最近欧洲医学肿瘤学会（the European Society for Medical Oncology， ESMO)建议针对靶向抗肿瘤药物疗效的评价分为三大类：
泛肿瘤药物疗效（tumor-agnostic）：当分子变异决定药物疗效时；
肿瘤调节疗效（tumor-modulated）：决定疗效的分子变异受肿瘤特异生物学调节时，如PARP抑制剂针对BRCA1/BRCA2突变的肿瘤；
和肿瘤限制性疗效（tumor-restricted）：当决定疗效的分子变异只出现在特定的肿瘤组织时，如PI3K抑制剂针对PIK3CA变异的乳腺癌。
该分类可以帮助基于不同生物标志物和药物作用机理等的靶向抗肿瘤药物疗效的评价。
关于单臂临床试验支持抗肿瘤药物快速审批一直具有争议，特别是最近几款治疗血液瘤的PI3K靶向药物先通过快速审批上市、后又经过RCT试验证明对患者无临床获益而撤市的教训。美国FDA在其2023年的《支持抗肿瘤药物快速审批的临床试验考虑》指南中指出RCT仍是支持监管审批首选设计，而单臂临床试验只适用于罕见病或无有效治疗方法的严重疾病；同年欧洲和中国的监管机构也出台了相应的关于单臂临床试验的指导性文件。
考虑到单臂临床试验在未被满足医疗需求的疾病领域的适用性，圣方医药研发联合美国斯坦福大学的科学家总结了单臂临床试验支持抗肿瘤药物快速审批的适用条件：
1. 无有效治疗手段的严重的或危及生命的疾病
2. 罕见肿瘤
3. 肿瘤的自然史明确
4. 药物的作用机理明确
5. 充足的剂量探索和优化
6. 足够的有效性证据
7. 替代终点与临床获益的关联性
8. 有利的获益-风险证据
9. 充足的证据链
10. 确证性临床试验计划
其他考虑还包括估计目标的定义、适应性设计以及与监管机构的及时沟通等。除了给出适应条件外，该文还列举了单臂临床试验成功支持快速审批到无条件获批、提交快速审批但未获监管批准、获得快速批准后又撤市的案例分析，此文将发表在新英格兰统计杂志上，希望能够对单臂临床试验支持抗肿瘤药物研发上市有所帮助。
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