ADC中的抗体的开发一度被忽略，而作为ADC中开发的重要一环，不同的靶点需要针对性开发不同的抗体，同时抗体开发策略的细节也要十分注意。大大小小的项目做了几十个，在抗体筛选的过程中，尤其针对ADC抗体的开发，不能一味地用ELISA，或者过（或高）表达细胞株，这样就会误导候选抗体的确定。以过（或高）表达细胞株或者ELISA来验证结合EC50，因为抗原过量，而导致抗体的结合差异非常小，不易区分抗体的特性，所以低表达原代细胞株对于ADC中抗体的验证就至关重要。这才能检测出抗体在低表达细胞中真实的抗体结合能力。做了很多项目都证明了一点在过表达细胞株上结合差异较小，但到了低表达细胞上的结合差异可能就会显现出来，而且有时候差异非常大，这或许也是为什么这么多的检测抗体效果在抗原低表达案例中差异如此之大，可能就是忽略这一开发细节。所以早期的抗体开发要做到细致化。
抗体针对低表达结合能力的不同就会导致其药效有很大的不同。
2023年11月17日，德琪医药公布了旗下CLDN 18.2 ADC（ATG-022）相关数据，证明了我前文所说的观点。在构建的CLDN18.2过表达CHO-K1细胞株，抗体结合差异并不明显，但在低表达CLDN18.2的SNU620细胞上，差异就非常大，由下图可见ATG-022无论在高表达还是低表达的情形下结合非常优异。
同时，在CLDN18.2不同表达等级的肿瘤模型中ATG-022都展现了非常优异的抗肿瘤效果。尤其在低表达模型中，同样的偶联方式，IMAB362 ADC抗肿瘤效果就非常差。做过CLDN18.2这个靶点的人都清楚IMAB362结合效果是较差的。在我开发ADC的经验中，一般抗体在细胞层面的结合水平越高，其ADC效果也相对越强。但对于on target毒性较强的靶点，要多方面考虑，选择适宜的亲和力。而对于特异性较好，不引起靶向毒性的靶点，则适合开发高亲和力的抗体，从目前的数据来看，现有的CLDN18.2 ADC并未引起靶点毒性，所以选择高亲和力的CLDN18.2抗体作为ADC的开发就是一个不错的策略。
临床数据提示在低剂量0.9 mg/kg即观察到相对持久的抗肿瘤效应。
最为亮眼的是，在现有商业化抗体试剂盒检测为CLDN18.2 阴性的胃癌患者，经2.4 mg/kg ATG-022给药后6周第一次肿评即出现完全缓解，某种程度上提示了ATG-022可能具有更敏感识别CLDN18.2的效果。也就是说，对于CLDN18.2低表达的患者，在其他CLDN18.2抗体不能进行识别时，ATG-022可能会识别并结合对应肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤效应。已经观察到的临床信号，与临床前的开发的相应数据提示了临床前和临床的一致性。也再次证明了，抗体开发在ADC的研发中非常重要。
ATG-022采用较为均一化的偶联技术，payload为MMAE，DAR4含量在70%以上，而传统巯基偶联仅在40%左右（a为传统的巯基偶联DAR值分布，b为德琪采用的偶联技术DAR值分布）。ATG-022能够保证更多的有效含量进入肿瘤微环境，对肿瘤进行杀伤。
ATG-022安全性可控，目前已经推进至3.0mg/kg，未发生剂量限制性毒性。
目前国内CLDN18.2 ADC已有几家在临床上，作为CLDN18.2 MMAE ADC，从工艺角度有同类最佳的潜质，还需要后续更多的数据来参考。
随着ADC“精准化疗”时代的到来，PD-1/L1抗体联合ADC的临床研发正如火如荼。德琪布局PD-L1/4-1BB双抗ATG-101，为后续联用CLDN18.2 ADC提供了想象空间。ATG-101依赖于PD-L1交联条件下激活4-1BB表达阳性的T细胞和衰竭的T细胞，PD-L1结合亲和力高于4-1BB，一定程度上保证ATG-101在肿瘤微环境中的分布，引起肿瘤特异性激活。
针对PD-(L)1抑制剂复发耐药肿瘤模型依然有效。
ATG-101在晚期实体瘤患者中开展的PROBE研究已观察到持久缓解。
在0.4 mg/kg剂量组有一名患者得到部分缓解，起效患者为拥有微卫星稳定生物标志物 （MSS biomarker）的结直肠癌患者，而免疫检查点抑制剂一般对这类拥有微卫星稳定生物标志物的冷肿瘤效果很差，但ATG-101 在0.4mg/kg 的低剂量就已起效，可见依赖PD-L1交联激活4-1BB，将冷肿瘤变为热肿瘤的这一概念，有了一个初步信号验证。
目前安全性良好，爬坡至1.5 mg/kg，仍在进行中，在17例接受了至少一剂ATG-101的患者中未观察到ALT上升趋势，未发生ALT升高导致的剂量调整，同时也未观察到AST上升趋势。
在国内生物医药研发迅速发展的时代，德琪医药快速实现战略转换，开始转变为一个由内研驱动的biotech。单纯的license-in模式，逐渐遭到国内生物技术公司的摒弃。加之CLDN18.2 靶点的确定性，未来旗下CLDN 18.2 ADC（ATG-022）走出来只是时间的问题。联同布局的PD-L1/4-1BB双抗ATG-101，未来实现IO+ADC战略转型，也在情理之中。
