我国是养猪大国，也是猪肉消费大国，生猪出栏量、存栏量以及猪肉消费量均居世界首位。自2018年非洲猪瘟传入我国以来，已经给我国养猪产业造成了巨大的经济损失。科技部和自然科学基金委先后启动多个重大项目，支持中国科学家深入开展非洲猪瘟病毒基础性研究，期望通过基础研究上的突破，为非洲猪瘟疫苗的研发提供科技支撑。在参加科研攻关的队伍中，有一支来自哈尔滨兽医研究所的劲旅——基础免疫创新团队。在过去五年，基础免疫团队异军突起，在首席科学家翁长江研究员的带领下，先后在非洲猪瘟病毒入侵机制、病毒免疫逃逸、关键毒力基因筛选和减毒活疫苗的创制上取得重要成果，研究论文先后发表在PLoS Pathogens等杂志上，受到国内外广泛关注和引用。今年9月在北京主办的非洲猪瘟国际论坛学术报告中，世界著名的非洲猪瘟研究专家Linda Dixon教授多次引用团队的研究成果，并对团队的进展表示祝贺。
临危受命，初生牛犊不怕虎
非洲猪瘟是一种在家猪和野猪中具有高发病率和高死亡率的急性、病毒性、出血性传染性疫病。2018年8月，非洲猪瘟在中国沈阳初现端倪，随后在全国各地快速爆发。尽管非洲猪瘟已经在世界流行了100多年，但由于其基因组庞大，编码的180多个蛋白中有一半结构和功能不清，该病毒免疫逃逸机制、致病机制均不明确，世界上还没有相应的商品化疫苗和药物，非洲猪瘟的防控仍是一个世界级的难题。紧要关头，全国的目光都集中在哈尔滨兽医研究所——一个在中国历史上为动物疫病防控做出突出贡献的研究所。步志高所长将目光投向了一支刚刚组建不久的队伍——基础免疫创新团队。
基础免疫创新团队成员
基础免疫创新团队组建于2013年，面对突如其来的疫情，步所长果断地将非洲猪瘟基础研究的重任交给了这个朝气蓬勃的队伍，只交代了一句话：“养兵千日，用兵一时！”五年来，团队在翁长江研究员的带领下，从零起步，三个月内就完成了非洲猪瘟病毒全基因的克隆和病毒全基因组编码蛋白功能的筛选工作；随后团队在非洲猪瘟病毒致病机制、免疫逃逸机制上开展深入研究并取得一系列创新性科研成果，成为非洲猪瘟病毒研究领域顶尖的团队之一。
“当时把非洲猪瘟基础研究交给他我是放心的，”步所长回忆道，“翁长江研究员一直从事感染与免疫的基础研究，2010年，我们将在美国加州大学留学的他引进回国并委以重任，就是希望他能从感染和免疫学的角度来回答疫苗研制的难题。”过去几年，在国家自然科学基金委和科技部“十四五”重点研发计划课题的支持下，基础免疫团队对非洲猪瘟病毒、猪繁殖与呼吸综合征病毒等病毒的感染、免疫逃逸和致病机制进行了较为系统的研究，并取得了重要研究进展。
扎根基础研究，剑指非洲猪瘟难题
如何只用不到五年时间，就将团队带领成为世界级科研强队，并在非洲猪瘟创新型候选疫苗的研究方面取得重要研究进展？
滴水穿石，自然非一日之功。基础免疫团队充满生机与活力，得益于注重青年人才的培养。从2013年开始，在翁长江研究员的支持下，黄丽博士带领的研究小组以模式病毒感染基因敲除小鼠为模型，鉴定出多个干扰素负调控因子，阐明了动物病毒利用宿主蛋白抑制Ⅰ型干扰素产生的通用分子机制，这为随后的非洲猪瘟基础研究奠定了坚实的基础。
新冠疫情期间，研究所和社区实行了封闭管理。为了不耽误科研进度，黄丽研究员驻所坚持工作，带领课题组所有研究生就地过年，和研究生们一起坚守在科研第一线，保障了科研项目的顺利推进。通过坚持不懈的努力，她们系统地筛选和鉴定了抑制Ⅰ型干扰素产生的多个非洲猪瘟病毒编码蛋白，并阐明了其抑制宿主抗病毒反应的关键机制。这些研究结果表明，一些非洲猪瘟病毒编码的免疫调节基因与病毒的致病力密切相关，这为阐明非洲猪瘟病毒免疫逃逸和致病机制研究指明了方向。黄丽研究员因为突出的研究成果先后获得哈尔滨市“三八红旗手”荣誉称号和国家自然基金委“优秀青年基金”人才项目的资助。
初现曙光，鉴定出两个非洲猪瘟病毒关键毒力基因
炎性反应是先天免疫系统的重要组成部分，在宿主抗病毒免疫反应中起着至关重要的作用，研究病毒对炎性因子的调控作用不仅有助于阐明病毒的致病机制，还为抗病毒药物和疫苗研发提供新的思路和靶点。从2010年开始，翁长江研究员团队就开始炎症反应的研究。利用该研究体系，团队的核心成员黄丽研究员和李江南副研究员系统地筛选了抑制炎性因子产生的非洲猪瘟编码蛋白，首次发现并证实MGF505－7R和H240R为非洲猪瘟病毒的关键毒力基因，阐明了其通过抑制炎性因子的产生直接影响病毒致病力的机制，这些研究成果先后发表在PLoS Pathogens（公共图书馆－病原学）和J Immunol（免疫学）等国际病原学权威期刊，为新型非洲猪瘟减毒活疫苗的研发提供理论支持。
五年合作科技攻关，打造疫苗防御利器
非洲猪瘟疫苗研发是一个困扰世界科学界百年的难题，科学上的难题一般都是通过科技合作机制完成的。在鉴定出两个非洲猪瘟病毒关键毒力基因的基础上，团队利用基因缺失技术，获得一个双基因缺失的非洲猪瘟病毒株，并证明在体外传30代该病毒基因仍稳定。通过与步志高所长团队合作，对这个减毒候选毒株的免疫保护效果进行了实验室评价。这些研究成果达到了预期的效果，整个团队一片欢欣鼓舞，五年付出终于有了成果。在2023年非洲猪瘟进展汇报会上，中国畜牧兽医协会秘书长、中国农业大学杨汉春教授兴奋地评价道：“这是我今年看到的最好的研究进展。”
黄丽研究员和李江南副研究员
用该毒株以高、低两种剂量肌肉注射免疫一次的猪群状态良好，体温正常，未见明显的临床症状。免疫猪产生了特异性抗非洲猪瘟病毒的抗体，而同居猪抗体阴性，这说明免疫了疫苗的猪并不向外排毒，不具有水平传播的能力。以往的减毒疫苗因存在水平传播的弊端而广受质疑，而团队制备的减毒疫苗候选毒株具有良好的安全性，这是一个了不起的进步。实验猪以肌肉注射方式进行高剂量强毒攻击，免疫组猪全部存活，保护率为100％，仅低剂量免疫组攻毒后个别猪有轻微且短暂的临床症状和病毒血症，但未发现明显组织病变。而同居猪在攻毒后10－12天全部死亡。新的减毒活疫苗候选毒株具有减毒机理清楚、病毒感染猪不发热、病毒不能水平传播，一次免疫就能抵抗强毒株的攻击，并获得完全保护的特点。研究成果一经发表，就引起国内外的广泛关注，宣告中国非洲猪瘟减毒活疫苗的研究已经步入国际先进行列。这些科技成果为我国非洲猪瘟疫情防控提供重要的科技支撑。
继续加强疫苗的临床前研究，服务民族伟大复兴
美国和欧洲的科学家从发现多基因家族调控干扰素的产生，到证实这些基因是关键的毒力基因，他们用了整整30年。“为什么我们的科研人员能这么快取得重要的突破？这得益于研究所对基础研究的长期投入和完善的科研平台。”刘胜旺副所长强调，“我们研究所注重科技原始创新，大力支持非洲猪瘟基础和应用研究。过去五年，研究所先后投资2亿多元进行非洲猪瘟疫苗的前期开发研究。”“研究所投资超过4亿的生物安全设施和无特定病原体猪基础群也为科研活动的顺利开展提供了便利”，哈尔滨兽医研究所党副书记夏长友表示。
“当前，中华民族正在经历伟大复兴，中国科技界改革的浪潮喷涌而来，加强基础研究、原始创新，实现高科技的自立自强才是科技工作者的使命担当。”翁长江研究员说，“尽管过去五年中，团队做出了重要的研究进展，但要真正解决非洲猪瘟的问题，还需要更多的创新发现。”非洲猪瘟疫苗另外一个问题是没有可用于生产的细胞系，这极大限制了疫苗的开发。“目前，团队已经得到减毒疫苗候选毒株的适应细胞株，为疫苗的产业化做足了准备。”翁长江研究员透露道，“只有扎扎实实地做好基础研究，阐明非洲猪瘟病毒的致病机制和免疫逃逸机制，才能使新型非洲猪瘟疫苗成功地应用到临床，这注定不是一条平坦的道路，而且路很长．．．．．．。”
“千里之行，始于足下，”翁长江研究员认真地说，“我将继续带领团队，立足于国家需求，与多个团队紧密合作，通过理论创新，驱动安全、高效疫苗的研究，希望早日实现非洲猪瘟疫苗的临床应用，为将来彻底消灭非洲猪瘟贡献力量。”（文／张霞）
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