2024年4月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一份关于在临床前安全性研究中减少动物试验的路线图。其核心目标在于推广经科学验证的新方法学（NAMs），包括器官芯片系统、计算建模以及先进的体外检测法，以此削减临床前安全性研究中的动物试验数量。“替代动物实验” 的改革理念并非首次提出。早在 2022 年 9 月，美国国会通过的《FDA 现代化法案 2.0》便已取消动物实验的强制要求，但彼时并未配套正式的实施计划。此次路线图的发布，看似激进，却难以仅凭此就断言百年动物实验历史即将终结。
此次路线图明确将单抗类药物作为首个试点领域，并重提震惊全球的TGN1412临床试验事故：2006年3月13日，6名健康受试者在注射CD28超激动性抗体TGN1412后，集体出现致命性细胞因子风暴。FDA在路线图中强调，传统动物模型未能预测这一灾难性后果。但现代科学视角下重新审视这起悲剧，答案已然不同——现有转基因动物模型已能精准表达人类蛋白，对于免疫系统研究，现有的动物模型也足以支撑人的免疫细胞在动物体内存活、分化与增殖，完全能够为抗体分子的临床前毒性研究提供有力支持。我国《生物制品临床前安全性评价指导原则》明确指出，针对生物制品的特殊性，应采用能产生药理学活性的相关种属动物。这类动物不仅表达目标抗原表位，更具备与人体相似的组织交叉反应性，甚至可通过基因编辑模拟非预期毒性反应。
FDA力推的替代方案能否真正超越动物模型？目前来看仍存重大技术瓶颈：
类器官技术：尽管全球首个完全基于类器官数据的新药（NCT04658472）已获FDA临床试验批准，但目前类器官技术存在的问题仍然让类器官的数据直接替代生物体内的结果还为时过早：例如，在有效模拟复杂生理功能方面，以类器官最成熟的肿瘤组织为例，目前还无法在类器官中成功引入血管系统，使得类器官在肿瘤血管生成领域的研究尚属空白，更不用说其他的复杂脏器的模拟。实际在，如何去更好的模拟人的组织器官，在动物模型中已经有更好的进展，例如通过移植人类肝细胞，已能构建功能性人类肝脏，支持HBV/HCV病毒感染研究，精准评估药物代谢毒性。这类创新动物模型不仅符合"3R原则"，其生理复杂性仍是体外系统难以企及的。
AI预测：人工智能虽在靶点发现、先导化合物筛选等环节展现潜力，但面临根本性挑战：数据生态层面，ChEMBL等公共数据库存在严重地域偏倚（欧洲人群数据占比超78%），且关键临床失败数据多未公开；技术层面，现有模型对激酶、GPCR等靶点表现良好，但涉及离子通道等复杂机制时预测能力骤降；监管适配性上，深度学习算法的"黑箱"特性与药物审查要求的可追溯性存在本质冲突；更重要的是，AI模型的预测性能高度依赖训练数据的质量与规模，对于不断出现的新的治疗药物类型，用于机器学习实验数据尚缺乏，单纯数字的计算能否真的替代生命的实践结果？
值得关注的是，FDA将研发成本作为改革的重要动因。但细究新药研发投入结构，临床阶段费用占比超60%，而临床前动物试验成本仅占约15%。真正降低研发成本的关键，在于提升临床前研究的预测准确性——这正是现行动物模型通过技术创新持续优化的方向。
科学界普遍认为，动物实验作为连接体外研究与人体试验的关键桥梁，其价值不可简单否定。当代转基因动物已能构建人类免疫系统环境，人源化肝脏模型可精准反映药物代谢特征，这些突破性进展大幅提升了临床前研究的预测效度。在NAMs尚未建立完整验证体系的当下，贸然放弃历经百年验证的动物实验体系，可能使药物研发陷入更大的不确定性。
生命科学的发展史证明，技术创新从来不是非此即彼的替代关系。最理性的路径应当是：以经过充分验证的动物模型为基石，逐步整合类器官、器官芯片、AI预测等新技术，构建多维度的风险评估体系。毕竟在关乎生命的领域，即便1%的预测偏差，都可能付出难以承受的代价。FDA的路线图开启了一场必要的讨论，但科学进步终究需要遵循其客观规律——在确保安全性的前提下，稳步推进技术革新方为正道。（药康生物 许舒欣）
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