摘要：3年OS率达64.5%
当地时间2023年11月28日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展的JUPITER-02研究的预设总生存分析结果（3年生存随访）获得全球顶尖权威期刊《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association，JAMA）发表，成为鼻咽癌免疫治疗领域全球首个荣登JAMA主刊的临床研究。据悉，JAMA影响因子（IF）高达120.7，是全球排名TOP4的SCI学术期刊。本文的共同通讯作者是中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和麦海强教授，共同第一作者是该院的麦海强教授和陈秋燕教授。
来源：JAMA官网
JUPITER-02研究是鼻咽癌免疫治疗领域首个国际多中心、样本量最大的双盲、随机对照Ⅲ期临床研究，也是全球首个鼻咽癌一线免疫联合化疗对比单纯化疗将总生存期（OS）预设有统计学检验（一类错误控制）并确证具有生存获益的Ⅲ期临床研究，多次获得国际学术界高度认可，曾以口头报告形式亮相美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全体大会，荣登《自然-医学》（Nature Medicine，IF=82.9）杂志封面。基于该研究，由本土创新药企自主研发的PD-1抗体特瑞普利单抗于今年10月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，成为美国首个且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物。
“从入选ASCO全体大会口头报告，到Nature Medicine封面推荐，再到此次JAMA发表，JUPITER-02的生存获益证据愈加充分，并逐步奠定了特瑞普利单抗方案作为晚期鼻咽癌一线标准治疗的地位。能够为全球鼻咽癌的临床诊疗水平提升贡献中国力量，我们感到非常骄傲，”JUPITER-02主要研究者、中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授表示。“最新的3年随访数据显示，在GP化疗基础上联用特瑞普利单抗能够显著降低患者37%的死亡风险以及48%的疾病进展风险，且3年OS率达到64.5%，这在晚期鼻咽癌一线治疗中是非常令人振奋的数据。同时，特瑞普利单抗的加入并没有增加3级以上不良事件的发生率，也没有增加致死性不良事件的发生率，具有可管理的安全性。”
JAMA期刊编辑部同步刊发社评：“迄今为止，仅JUPITER-02研究报道了支持免疫联合疗法的成熟总生存期数据，该研究提升了RM-NPC的治疗标准，显示了在鼻咽癌治疗的早期阶段纳入免疫治疗的重要性，这是值得庆贺的。”
鼻咽癌（NPC）是我国尤其是南方地区常见的恶性肿瘤之一[1]，病例约占全球一半[2]。虽然以放化疗为主的综合治疗显著改善了鼻咽癌患者的生存获益，但仍有部分患者疾病复发或转移（RM）。据统计，5%-10%的初诊患者以及15%-30%的经治NPC患者会出现远处转移[3]，且一旦出现转移，预后往往较差。
含铂双药化疗是RM-NPC既往常用治疗手段，但其疗效并不理想。对于一线接受吉西他滨+顺铂（GP化疗）治疗的RM-NPC患者，其中位无进展生存期（mPFS）为7.0个月[4]，中位OS为22.1个月[5]。因此，临床迫切需要新的一线治疗策略来进一步改善RM-NPC患者的预后。
目前，以特瑞普利单抗为代表的PD-1抑制剂联合化疗已逐步在全球层面取代单纯化疗，成为RM-NPC一线治疗的新标准治疗方案。
JUPITER-02研究结果表明，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合GP化疗一线治疗RM-NPC可获得显著更优的OS、PFS和客观缓解率（ORR），且安全性良好可控，为该方案成为一线标准治疗标准提供了确凿证据，会进一步改写全球一线治疗RM-NPC的治疗指南。
截至2022年11月18日（中位生存随访36.0个月），分析结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组的中位OS为尚未达到，对比化疗组的33.7个月，死亡风险降低37%（HR=0.63，95% CI：0.45-0.89，双侧P=0.008），两组的3年OS率为64.5% vs. 49.2%，特瑞普利单抗联合化疗组具有统计学意义和临床意义的生存获益。
最终PFS分析显示（截至2021年6月8日），特瑞普利单抗联合化疗组的中位PFS对比单纯化疗延长了13.2个月，获益明显（BICR评估的两组中位PFS分别为21.4 vs. 8.2个月），HR=0.52（95%CI：0.37-0.73）。2年PFS率分别为44.8% vs. 25.4%。
此外，特瑞普利单抗联合化疗可提升患者的ORR（BICR评估的两组ORR分别为78.8% vs. 67.1%）和缓解持续时间（DoR）（18.0 vs. 6.0个月）。其中，特瑞普利单抗联合疗法可实现更高的肿瘤完全缓解（CR）率，是单纯化疗的2倍（26.7% vs. 13.3%），中位DoR是化疗组的3倍，可让患者获得更持久的缓解。
安全性方面，特瑞普利单抗组患者长期使用特瑞普利单抗后（36%的患者用药两年）未发现新的安全性信号。
“特瑞普利单抗联合GP化疗是全球首个且唯一通过Ⅲ期研究实现具有统计学差异与临床意义的OS改善的复发/转移性鼻咽癌一线治疗方案，”君实生物全球研发总裁邹建军博士表示。“目前，该创新疗法已在中国和美国获批，我们也正通过广泛合作，努力覆盖全球其他地区，让更多患者能够拥有效果更好的治疗选择。”
目前，特瑞普利单抗用于RM-NPC治疗的2项适应症已分别在中国和美国获得批准，其联合GP化疗用于一线治疗RM-NPC的上市申请正在接受欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）的审评。
关于特瑞普利单抗注射液（拓益®）
特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。
特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。
截至目前，特瑞普利单抗已在中国获批6项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有3项适应症纳入《2022年药品目录》，是国家医保目录中唯一用于治疗黑色素瘤的抗PD-1单抗药物。
在国际化布局方面，特瑞普利单抗已作为首款鼻咽癌药物在美国获得批准，其在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌、小细胞肺癌领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定。
2022年12月和2023年2月，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请（MAA）。
关于君实生物
君实生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。依托全球一体化源头创新研发能力，公司已构建起涵盖超过50款创新药物的多层次产品管线，覆盖恶性肿瘤、自身免疫、慢性代谢类、神经系统、感染性疾病五大治疗领域，已有4款产品在国内或海外上市，包括我国首个自主研发、在中美两国获批上市的PD-1抑制剂特瑞普利单抗（拓益®），临床开发阶段的药物超过30款。疫情期间，君实生物还参与开发了埃特司韦单抗、民得维®等多款预防和治疗新冠的创新药物，积极承担本土创新药企的责任。
君实生物以“打造世界一流、值得信赖的生物源创药普惠患者”为使命，立足中国，布局全球。目前，公司在全球拥有约3000名员工，分布在美国旧金山和马里兰，中国上海、苏州、北京、广州等。
[1].谢雪琪，葛中宽，胡漫. 转移/复发性鼻咽癌的内科治疗新进展. 中华转移性肿瘤杂志，2022，05(02):177-181.
[2].http://gco.iarc.fr
[3].Jian-Ying Xu, Xiao-Li Wei, Yi-Qin Wang, et al. Current status and advances of immunotherapy in nasopharyngeal carcinoma. Ther Adv Med Oncol. 2022;14:17588359221096214.
[4].Zhang L, Huang Y, Hong S, et al. Gemcitabine plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2016 Oct 15;388(10054):1882]. Lancet. 2016;388(10054):1883-1892.
[5].Hong S, Zhang Y, Yu G, et al. Gemcitabine Plus Cisplatin Versus Fluorouracil Plus Cisplatin as First-Line Therapy for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: Final Overall Survival Analysis of GEM20110714 Phase III Study. J Clin Oncol. 2021;39(29):3273-3282.
