近日,2024药物信息大会暨展览会圆满落幕。其中,圣方医药研发的专家们参加了“ODAC案例的跨学科洞察”专题研讨会,具体讨论了Sotorasib药物及其临床试验CodeBreaK 200研究,剖析了其未通过ODAC“大考”的原因,旨在为国内药企在面对类似挑战时提供参考和指导。
Sotorasib“转正”失利
KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)存在巨大的未满足临床需求。Amgen公司研发的Sotorasib是一款口服小分子、特异性、不可逆KRAS G12C抑制剂,可以与KRAS G12C蛋白特异性结合,抑制KRAS介导的信号传导,是首个获得FDA加速批准的KRAS抑制药物。
2023年10月,美国FDA举行了ODAC会议,讨论CodeBreak 200的研究结果,会议最后,专家组以2票赞同,10票反对的结果,认为Sotorasib的III期验证临床CodeBreaK 200的无进展生存期(PFS)结果无法被可靠地解释。同年12月,安进宣布,FDA已完成对Sotorasib新药补充申请的审查,拒绝完全批准Lumakras用于治疗既往至少接受一次全身治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。
鉴往知来,失败原因剖析
此次ODAC会议,FDA对于抗肿瘤药物的审评思路有了一些新的变化。鉴于此,圣方医药研发的医学、统计、注册负责人以及太美医疗科技的影像负责人就FDA提出的质疑逐一进行分析和讨论,期待为药物开发带来新的思考和解决方案。
Sotorasib作为首个获得FDA加速批准的KRAS G12C抑制药物,其研发和注册路径受到业界的高度关注。圣方医药研发副总裁、CMO龚云涛博士回顾梳理了
Sotorasib从CodeBreak100到CodeBreaK 200的整个临床开发路径,结合KRAS G12C抑制剂研发环境的变化,FDA监管政策及态度的变化,对临床设计、执行及数据要求的趋严。引出此次ODAC会议关注的重点:研究不平衡退组、治疗交叉不一致及影像评估偏差、章程违背等问题。
太美医疗科技独立评审中心负责人蔡鑫认为影像评估的偏差是导致CodeBreaK 200研究结果不可靠的主要原因。他分析了研究中BICR(盲态独立中心评估)和COP(临床评估)之间的不一致性,这种差异引起了FDA的关注,进而影响了研究结果的解读。
圣方医药研发副总裁、数据科学与药物警戒事业部总经理汪涛博士强调了对于一个开放设计的研究,统计学科在保障试验成功上的重要作用。汪涛博士明确地指出,类似CodeBreaK 200研究这样的,因用药方式无法做到双盲而被迫采用开放设计的研究应在设计、执行、监查等多个方面采取措施尽可能地预防偏倚的引入,同时及时发现和评价不可避免引入的偏倚对最终结果的影响。整个过程需充分发挥统计学科的领导力,确保试验数据的完整性。
基于注册角度的考量,圣方医药研发法规事务部副总经理李军分析了FDA对Sotorasib审评要求的变化,他认为FDA的监管理念是基于风险收益评估的动态决策过程,所有的监管措施和决策都应以患者的最佳利益为出发点和落脚点,确保患者获益。同时他强调了在药品研发和注册过程中遵循政策灵活性和合规性的必要性。
药物研发策略优化
前事不忘,后事之师。圣方医药研发的专家们总结了CodeBreaK 200研究的经验教训,同时,对未来药物研发和监管评审工作提出了富有洞见的建议。
首先,临床试验设计过程中应密切关注临床需求,并综合多方意见进行周全规划。合理的试验设计不仅能全面验证药物疗效和安全性,还能够为监管机构的审批提供有力支持,包括选择合适的终点指标和确保试验设计的严谨性。
其次,数据的质量和可靠性是监管审批的基石。申办方必须严格把控临床试验数据的收集、整理和分析流程,以保障数据的真实性和可信度。持续的数据质量监控和评估工作也必不可少,以便及时识别和修正数据问题。
再者,与监管机构的紧密沟通与协作对药物研发的成功至关重要。监管审批是一个动态过程,监管决策会基于风险与收益的评估,并随着新数据的出现而相应调整。因此,一方面需提前与监管机构沟通,及时掌握监管政策的变化,以便在药物研发的初期就获得有价值的指导和反馈;另一方面,在与监管机构的交流中,企业应提供准确、清晰的信息,确保监管决策能够建立在客观事实的基础上。
此外,考虑到不同国家的监管环境和做法存在差异,企业需要灵活调整策略以适应这些差异。特别是国内企业在与FDA等国际监管机构打交道时,应深入了解其产业环境、医疗实践、政策导向以及临床需求。
新药研发是一个复杂而漫长的过程,涉及到试验设计、注册、监管、法规等方方面面的知识和技术,圣方医药研发具备药物研发全流程的服务能力,拥有专业的团队和丰富的实践经验,能够在各阶段有效地协调各方资源、控制各项风险、保证各项质量、实现各项目标,使整体研发按照预期开展,最终成功申报上市。
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