目前氟泽雷塞(fulzerasib)已在国内获批上市、治疗晚期非小细胞肺癌患者，并于8月31日在一家北京医院开出中国院内首方；作为劲方管线中首个上市产品，氟泽雷塞也是国内第一个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂。该产品于2018年立项、全球范围内尚无临床验证；在过去六年中，从分子设计、临床方案、到与信达生物达成授权合作开展临床研究、生产供药、配合注册审评，公司的一体化研发体系和“全球新”开发理念也得以成长和完善。
“七”开得胜，更多新类型KRAS疗法在路上
基于已上市产品的临床确定性，并结合劲方对前沿研究的认知和对市场需求的前瞻性，劲方董事长吕强博士当天在现场还介绍了公司在RAS赛道的整体布局——公司不仅将同时聚焦更多KRAS突变型和泛RAS抑制剂开发，且已在传统小分子之外开发了分子胶、新型ADC等疗法类型。“从七年前公司成立、七月前公司完成C+轮融资，到七周多之前劲方一线肺癌疗法（氟泽雷塞联合西妥昔单抗）数据登陆ASCO口头报告，以及七天前氟泽雷塞获批上市，我们的人才、管线和体系伴随着这个幸运的数字（lucky seven）一路成长、旗开得胜！”
目前劲方开发的口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂已在国内进入I/II期临床研究，GFH375海外开发的授权合作方Verastem Oncology首席科学官Jonathan Pachter博士表示：“在KRAS突变中，G12D分型占比最高。今年AACR壁报公布了GFH375（VS-7375）临床前研究显示的优越口服生物利用度及透脑潜力，其对活化/失活G12D蛋白的选择性、对下游通路蛋白抑制率均大幅超越G12D赛道其他产品，且在更低口服剂量下可实现肿瘤退缩，具备潜在的best in class单药活性；同时动物实验还显示其与RAF/MEK抑制剂、西妥昔单抗、泛RAS抑制剂联用的强效活性。”上海胸科医院肿瘤科主任、GFH375国内研究Leading PI陆舜教授表示与氟泽雷塞相比，GFH375项目更加体现了劲方速度、更新的抑制机制有望带来更优的抗肿瘤活性，目前首例受试者已观察到明显的抗瘤活性。
上图：劲方董事长吕强博士（中）和CEO兰炯博士（右）
下图：Verastem CSO Jonathan Patcher博士（左）、上海胸科医院肿瘤科主任陆舜教授（中）发表演讲
劲方首席执行官兰炯博士还展示了公司开发的IND-enabling阶段泛RAS抑制剂与ADC疗法。其中劲方pan RAS(on) 抑制剂采用独特高亲和力三复合物机制，可抑制多数活化状态野生/突变型RAS蛋白亚型，并有望克服现有KRAS抑制剂耐药局限；相较于其他同靶点临床阶段产品，劲方pan RAS(on) 抑制剂可在更低剂量下实现肿瘤退缩。此外，兰炯博士首次公布了劲方新一代FAScon (功能协同性偶联分子)ADC平台：“劲方已积累丰富的小分子开发经验，并拥有多个临床获批或IND-enabling阶段大分子产品，公司将着力聚合高效低毒性的新型化药载荷、及与化药具有协同机制的治疗型抗体，聚焦传统ADC赛道之外、具有全新作用机制的靶标并开发新一代抗体偶联药物。”
KRAS赛道如何迈向一线？KROCUS研究展现“赢家”潜力
陆舜教授在会场还对全球KRAS抑制剂临床研究做了详尽盘点：“KRAS突变型肿瘤是‘聪明的热肿瘤(immune-hot tumor)’，对PD-1单抗治疗较为敏感；此外，KRAS突变型肿瘤本身的异质性和器官特异性，也为克服耐药、迭代产品带来更多挑战。我们目前看到G12D等新型选择性抑制剂陆续步入临床，而KRAS抑制剂与PD-1单抗、化疗、其他靶向药联用试验也在不断探索一线空间。如果说国外新药开发在化疗领域领先国内10年、免疫疗法领域领先3-5年、ADC领域领先1-2年，那么国内外G12D抑制剂开发已处于并跑；当然我们最期待的，是各种创新的治疗效果最终能转化为生存期延长，从而真正造福于肿瘤患者。”
上图从左至右：劲方CMO汪裕博士、欧洲肺癌权威专家Rafael Rosell教授（KROCUS研究Leading PI）、Vanesa Gregorc教授（KROCUS研究欧洲研究者）、Jonathan Patcher博士、陆舜教授参与圆桌讨论
下图：Rosell教授（左）、Gregorc教授（中）发表演讲
RAS蛋白调控RTK下游信号通路、且多数RAS突变患者PD-L1表达相对较高，因此锁定耐药机制、并针对免疫+化疗标准疗法开发和优化RAS靶向药的难度较大。西班牙加泰罗尼亚肿瘤研究所Rafael Rosell教授为欧洲肺癌权威专家、KROCUS研究Leading PI，在会场分析了多种靶向药与化疗临床试验的机制与耐药研究，也表示在探索过程中欣喜地看到一线KROCUS研究从联用机制协同、避免毒性叠加及延缓耐药等层面对IV期以上受试者产生的疗效：“除了优秀的ORR、DCR，1/3患者入组时已发生脑转移，未经过放化疗能达到70%的脑转移患者响应率是重要的临床发现。” 来自意大利Candiolo癌症研究所的Vanesa Gregorc教授，在会场分析了ASCO口头报告及late-breaking abstract亮点。她表示KRAS突变过去在欧洲检测率较低，相关的市场准入及支付体系也影响了已上市产品临床应用，但KROCUS研究的疗效让她看到了新一代KRAS靶向药的开发前景：“KRAS、EGFR双靶点存在协同机制，不包含免疫、化疗的研究方案可降低毒性，并为后续免疫治疗、提升患者总生存率留下空间。最终的赢家一定具备更好的疗效/安全性，比如已展现潜力的KROCUS研究。我们在研究过程中看到了中国企业的原创临床设计以及高效的执行力，期待大家的共同努力！”
创新引领，在资本寒冬中如何突围
会议现场，劲方管理层还与投资人、中外产业界合作方专家探讨了全球新药产业共同面临的行业周期与宏观挑战。大家表示健康是人类共同追求的目标，资本市场仍需要持续寻找具有商业化价值的产品、具有差异化管线的企业，这也是各行业大浪淘沙、优币驱逐劣币的正道。比如，氟泽雷塞的成功上市即展示了劲方新药开发能力的确定性以及管理体系的领导力，将助推企业在短期和长期之内为投资人创造价值。
与会嘉宾还分析了后疫情时代海外政策给全球投资和贸易带来的不确定性，大家认为这些趋势对本土供应链、研发服务平台等机构的跨国业务带来了较大影响；但近年来中国Biotech板块新药出海仍然出现了井喷式高潮，这不仅体现了本土产业的厚积薄发，也显示了国际市场对解决未满足临床需求依然翘首期待，真正拯救病患的新药、好药必将突破国界而成为全球创新疗法。同时面对多重市场压力，具有专业化优势的企业也应当积极寻求正向合作、优势互补，把RAS抑制剂等更多新疗法推向市场、并从后线推向前线。
下图从左至右：劲方战略发展副总裁陈凡伟博士、弘晖资本助理董事徐习进博士、信达战略规划及业务发展副总裁邓梦卿、Verastem CBO Nathan Sanburn、吕强博士参与圆桌讨论
吕强博士在对话中表示：“在创业路上最大的收获就是公司的‘全球新’理念，公司立项针对高度未满足的临床需求、以及面向全球市场的视野始终不变。氟泽雷塞的成功开发、以及在欧洲开展的一线肺癌研究，锻造了公司的成熟团队、并将我们的立项理念平台化，从而持续产生新项目、新分子。未来随着我们更多项目进入后期及关键性临床研究，也将拥抱更大的国际市场。感谢投资人的长期支持，大家共同的追求是建立一个创新为引领、满足临床未竟需求的创新药公司。期待未来公司越走越远，并与志同道合者携手同行！”
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